雖然西方人對治療黑死病長期束手無策，但他們早就一致認定，它的起源地是中國。事實上，鼠疫在那裡的歷史非常悠久，漢、隋、唐、明等大帝國的滅亡，都和它有相當的關係。例如東漢末年，以張角為教主的太平教(即黃巾軍)，和以張陵、張衡、張魯祖孫三代為教主的五斗米教，都是靠鼠疫在人民中造成的恐慌心理起家的。據魏文帝曹丕所撰《典略》記載：「熹平中，妖賊大起，三輔有駱曜；光和中，東方有張角，漢中有張衡。駱曜教民緬匿法，角為太平道，衡為五斗米道。太平道者，師持九節杖為符祝，教病人叩頭思過，因以符水飲之，得病或日淺而愈者，則雲此人通道，其或不癒，則為不通道。衡法略與角同，加施靜室，使病者處其中思過。又使人為姦令祭酒，祭酒主以老子五千文，使都習，號為姦令。為鬼吏，主為病者請禱。請禱之法，書病人姓名，說服罪之意。作三通，其一上之天，著山上，其一埋之地，其一沉之水，謂之三官手書。使病者家出米五斗以為常，故號曰五斗米師。實無益於治病，但為淫妄，然小人昏愚，競共事之。」 無疑即指此事。中醫拿黑死病應該有些辦法，如華佗、張仲景等名醫，大約都是治癒過它的，據說當時醫書上所謂的「傷寒」，其實往往就指的是黑死病，它也常與天花和登革熱等惡性傳染病混為一談。
5至8世紀時，歐洲曾經不斷發生嚴重的流行病，搞垮了強盛一時的東羅馬帝國軍隊，使波斯人和阿拉伯人不費吹灰之力，就搶到了從敘利亞到埃及的大片土地。不過，那些並不是鼠疫，而大概是天花和瘧疾之類。時光如水，轉眼到了十三世紀，成吉思汗和他彪悍的子孫們，在短短几十年內，就用金戈鐵馬建立起了人類歷史上前不見古人，後不見來者的龐大帝國。從波羅的海到日本海，從北冰洋到印度洋，真正四海一家，公民們在版圖範圍內，毋需簽證或暫住證，完全來去自由。正因為如此，鼓勵貿易通商的蒙古人，在有意識地迎來了馬可波羅商隊之後，無意識地送回了一種莫名其妙的禮物。1346年，印度北部爆發大瘟疫，死者不計其數。次年，即公元1347年，或元順帝至正七年的春天，克里木半島上的卡發城(Caffa)，當時熱那亞共和國在黑海上的一個商業殖民地，突然間陷入了地獄般的恐慌之中。平時活蹦亂跳的健康人一個個倒下，死者的數目很快超過了活人，屍體堆積如山，惡臭直衝雲霄，無法掩埋，政府只好用木桿把屍體就近推入大海，港口為之廢棄。這被普遍認為是歐洲黑死病開始的標誌，當時恐怕還不會有人想到，它將會變成一個為期長達五年，席捲整個歐洲的超級惡夢。
1347年，本來就是歐洲的多事之秋。在南歐，西班牙的阿拉貢和卡斯提利兩個天主教王國正以空前飽滿的宗教熱情，忙著把摩洛哥蘇丹趕回非洲老家去；在西歐，英法百年戰爭方興未艾；在中歐，盧森堡家族的卡爾四世靠連哄帶騙搞來的神聖羅馬皇帝寶座還沒有坐紮實，匈牙利人更是正沿著他們先人的足跡，以雷霆萬鈞之勢湧向多瑙河；在東歐平原上，年富力強的金帳汗國虎視眈眈；在東南歐，塞爾維亞和保加利亞為了巴爾幹的霸權大打出手；在小亞細亞，意氣風發的奧斯曼土耳其人開始橫衝直撞，老態隆鐘的拜佔庭帝國在它面前舉步維艱。真正繁榮安定的地區，只有義大利半島上以米蘭、佛羅倫薩、熱那亞和威尼斯為代表的各個小共和國，以及今荷蘭、比利時所在的弗蘭德城邦。而此時，整個歐洲權力和影響最大的人，卻偏偏是羅馬的克萊門斯六世教皇，一位平庸得不能再平庸的神職人員，他和他的屬下對金錢和自身安全的興趣，遠遠大於拯救平民生命財產的責任感，不過此時這一特點暴露得還不是非常徹底。可以說，沒有那個詞比「一團散沙」更適合於描述此時的歐洲國家了。這是黑暗的中世紀最為黑暗的時刻，但是，既然深夜已經降臨，清晨還會遠嗎？只是百足之蟲，死而不僵，要消滅一個壽命已久的舊事物，往往得付出比人們想像大得多的代價。
卡發城遭劫兩個月後，鼠疫桿菌沿著義大利商人的黑海航道，抵達了拜佔庭帝國的首都：康斯坦丁堡(Constantinople) 。大膽的拜佔庭皇帝Johannes Cantacuzenos親自下到平民的生產生活第一線，細緻地詢問了疫情，他與此有關的親筆記錄一直保存到今天。所幸他自己沒有被傳染，要知道如果一旦患病，即便當時最好的醫生也全然無用。10月，熱那亞和威尼斯這兩座地中海上的商業明珠成了鼠疫的下一批犧牲品，死者人數激增，熱那亞政府在恐慌中下令調動全部艦隊封港，外來船只有敢入港的，一律以炮火擊沉。一艘這樣的商船被迫沿著海岸線孤獨地尋找能夠容納自己的港口，最終浪漫與寬容氣息濃厚的馬賽港接受了它，也同時把黑死病這頭惡狼引入了法蘭西的家門口。與此同時，整個義大利都開始採取緊急隔離措施，阻止熱那亞和威尼斯兩國公民入境。次年夏天，一位熱那亞人到皮亞琴察去看親戚，當時天下著大雨，城裡的人不放他進去，他只好淋著雨在外面邊哭邊懇求。到了天黑時分，他的親戚終於忍不住了，偷偷打開了城門，帶他回家過夜。次日早上，那位親戚上街去……幾天之後，皮亞琴察城裡就沒有活人了。幾週之內，米蘭、都靈、維羅納、佛羅倫薩……鼠疫所到之處，食品匱乏，物價飛漲，道德敗壞，家庭破裂，教會崩潰，政府瓦解，完全就是一副世界末日即將到來的景象。
在1348年，鼠疫除肆虐於義大利之外，又兵分三路：西路，由一位從巴勒斯坦返回聖地亞哥的朝聖者帶入伊比利亞半島，在西班牙西南部為禍尤烈，僅在旅遊城市馬洛卡，就死了30000多人；西北路，經「黑王子」的首府波爾多北上，進入法蘭西北部平原區，弗蘭德城邦人口為之下降了五分之一，就連此時剛剛為英格蘭佔領的加萊也包括在內；東北路，經奧地利傳入神聖羅馬帝國境內，埃爾福特死了12000人，明斯特死了11000人，美因茲死了6000人，都相當於它們當時總市民數的三分之一以上。人們注意到，一個奇怪的現象是，疾病的傳播速度越來越快，原因大概是從東歐到西歐，人口密度逐步上升的緣故。到這年年底時，黑死病的疫區幾乎已經遍及整個歐洲大陸，除了被海峽阻擋的不列顛群島和斯堪地納維亞半島以外，沒有一個國家能夠倖免於難。而且，就連這兩塊風水寶地的淪陷顯然也只是時間問題了。1349年春天，沉睡許久的黑死病突然從加萊進入海峽群島，驚恐萬狀的英格蘭國王愛德華三世失去了他平時在戰場上的冷靜，聽從御醫的建議，下令禁止全國人民捕魚。但這被證明毫無效果：黑死病以空前的速度長驅直入大不列顛，截止到五月份為止，倫敦原有的五萬居民只剩下了三萬，直到16世紀才恢復原先的數目；英格蘭當時的第二大城市諾維奇的常住人口從12000人銳減到了7000人，從此再也沒有能重現往日的輝煌；牛津大學的三萬教職員和學生死的死，逃的逃，一年之後只剩下了6000人。當1351年疫情得到控制之時，英倫三島和愛爾蘭已經損失了它們總人口的40%左右，遠遠高於它們在英法百年戰爭中的總損失。1349年5月，一艘英國商船又遠渡重洋，把鼠疫帶到了斯堪地納維亞，而當時控制著波羅的海沿岸的漢薩商業同盟又以極高的效率將它散佈到了至此為止還相對安全的德意志和波蘭北部。甚至格林蘭島都因此遭了殃：長期在冰天雪地中苦苦掙扎的當地居民得不到歐洲大陸送去的例行補給，沒有一個活過1350年。
1349年底，黑死病在歐洲達到了它自己傳播的高峰期，但至此為止，它的魔爪還未能捕獲一位最高級別的教士和貴族，這是因為這些人採取了當時針對瘟疫最為有效的戰術：三十六計，走為上計。當大批買不起交通工具的貧民被迫留在疫區等死之時，他們則乘坐著華麗的馬車，來往於各個著名而潔淨的溫泉療養地之間。只有一位君主毫不動搖地決定堅守自己的陣地，繼續攻擊不共戴天的異教徒，他就是卡斯提利國王阿方索十一世。如此高尚的行為自然有相應的代價：1350年耶穌受難日那天，這位歐洲最勇敢的領袖和他的數千名近衛軍士兵一道在軍營中倒下了，他是死於黑死病的唯一一位歐洲國王。幾個月後，他的鄰居，阿拉貢王后利奧諾娜及其女兒瑪麗亞也因同樣的原因含恨撒手人寰。被阿方索十一世在塞維利亞戰場上活捉的數千名穆斯林戰俘倒是因禍得福：他們一覺醒來，發現看守們已經死了個精光，而他們自己卻居然安然無恙。於是在儘可能簡短地讚美了一番安拉的偉大之後，戰俘們開始了幸福的勝利大逃亡。這當然和他們的的宗教信仰關係不大，也許是因為阿拉伯人不像當時的歐洲人，常常幾個月都不洗澡，生活相對比較清潔，所以身上的跳蚤也相應少的緣故。其實，阿拉伯世界也受到了鼠疫的沈重打擊，黑死病剛開始爆發的時候，許多不久前還陶醉在擊退十字軍東韉睦
