公元前60年至公元25，從公元73至107年。
今天的新疆範圍，漢代時被俠義地稱為"西域"，指當時地處中原的中國西面的地域。
"壯志飢餐胡虜肉，笑談渴飲匈奴血"。這個中國最壯懷激烈的詩句表明，公元前10世紀前後就生活在歐亞大陸的東北大草原上的匈奴和胡人就是遠古的中國人刻骨銘心的勁敵。連雄才偉略的秦始皇也奈何不得，只得筑長城，界中國。(胡人則是包括匈奴、鮮卑、氐、羌、吐蕃、突厥、蒙古國、契丹、女真等部落的統稱。)
現在長城的位置基本保留了過去中國的位置。
到了漢朝，匈奴仍然經常劫掠漢朝邊境地區，對西漢王朝構成威脅。雙方之間經常發生戰爭，而最初的戰爭往往以漢朝失敗告終。
這種局面直到漢武帝劉徹即位後才有了根本改觀，因為經過幾代人的努力，漢朝國力強盛，政治軍事實力得到很大的增強。為了打敗匈奴，漢武帝吸取其先祖的教訓， 認真地進行了各方面的準備工作。一次，他從投降的匈奴士兵嘴裡瞭解到，在當時匈奴人的西部，還駐牧著一個名叫大月氏的部族，也對匈奴人統治十分不滿。 漢武帝得知這一重要信息後，便萌發了一個遠交近攻的大膽設想，即派遣一個使團前往大月氏人處聯絡，與之結成共同對付匈奴的政治聯盟。由西邊打擊匈奴，尚可 斷其右臂，絕其後勤供應，使匈奴陷入困境。這樣漢朝派兵出擊，輕易便可成功。公元前138年，漢武帝派遣漢中人張騫出使西域，以完成聯絡大月氏人一同對付匈奴的重任。張騫是漢朝派遣到西域執行公務活動。
張騫第一次出使西域歸來後不久，公元前 121年，漢朝大將軍霍去病大敗駐牧在河西走廊一帶的匈奴渾邪王和休屠王，漢朝政府在此設置了武威、酒泉兩郡(後改為武威、張掖、酒泉、敦煌四郡)，這一舉措切斷了匈奴同西北強族氐(音底 di)、羌諸部之間的聯繫。公元前119年，張騫受命再度西行，同此前不久遷往伊犁河流域的烏孫聯繫結盟事項。經過多方努力，雙方建立了密切關係，漢朝先後將解憂、細君等公主遠嫁烏孫"昆莫" (王)，漢朝同烏孫間的聯盟有力地遏制了匈奴對漢朝的侵擾，使匈奴在西域的處境更顯孤立。公元前109年，漢軍將領趙破奴等率部西征攻破樓蘭、姑師等西域重鎮。公元前102年，漢軍西行，又攻克時常與漢朝作對的大宛(今費爾干納)。翌年，為解決駐紮西域的漢軍和往來使者的糧食供應，漢朝在西域的輪臺、渠犁等地駐兵屯田，並置"使者校尉"統領之，"使者校尉"應該是漢朝政府設在西域地區最早的地方官員。
公元前60年(漢宣帝神爵二年)，匈奴統治層內部發生動亂，駐守西域的匈奴日逐王先賢撣 (音鄯shan)恐遭不幸，率部眾自願歸服漢朝，匈奴設立的"僮僕都尉"隨之撤銷。至此天山南北諸地均歸漢朝統屬。漢朝為了加強對西域各地的軍政管理，設西域都護府，府治立在烏壘城(今輪臺縣策大雅南)， 鄭吉被任命為首位都護。在此之前，鄭吉曾就任"護鄯善以西使者"，保護西域南麓通道諸地。現在就不同了，"西域都護"便是整個天山南北都要管理保護，這一 名稱無論從字面上，還是內涵上都同匈奴人設立的"僮僕都尉"有很大區別。所以史書記載道："漢之號令班西域矣，始自張騫而成於鄭吉。"它形象地表現了西域 都護府的政治性質以及張騫和鄭吉等人在漢朝統一西域過程中所起到的重要作用。鄭吉之後，西漢時期擔任西域都護職位的已知姓名的共有18位。
西漢末，外戚作亂，王莽篡權公元25年，政局不穩，西域各地又陷入分裂割據狀態。這種局面一直持續到東漢初年，匈奴騎兵乘機南下，重新控制了西域各地。公元73年，東漢王朝派遣大軍攻伐北匈奴，其中漢軍將領竇固、耿忠等受命率部出征酒泉及以西各地，他們於天山北麓一帶擊敗匈奴呼衍王部，佔據伊吾(今哈密市)， 設"宜禾都尉"，並且進行屯田以自養。在此同時，竇固部將、時任假司馬的班超則受命帶著一支小分隊順天山南道西行，以完成收復西域失地的重任。班超以其卓 越的政治、軍事家才幹，在西域各地人民大力幫助下，一路下鄯善，撫于闐，克疏勒，南征北戰，使塔里木盆地南緣各地重歸漢朝所屬，為東漢中央政府恢復對西域 各地的統Zhi立下汗馬功勞，從而有力地穩定了西域的政治局勢。班超後來受封為西域都護、"定遠侯"。
按史料記載"至漢安帝永初元年(107年)，因西域亂而不復置都護"又有"西域都護段禧等雖保龜茲，而道路隔塞，檄書不通。公卿議者以為"西域阻遠，數有背叛，吏士屯田，其費無已。"六月，壬戌，罷西域都護，遣騎都尉王弘發關中兵迎禧及梁、趙博，伊吾盧、柳中屯田吏士而還"。
也就是說始置於公元前60年的西域督護府至公元25，從公元73至107年完成歷史使命，從此以後漢代再無西域督護。
即除此之外，西域在歷史的長河統統被外族佔領。
到了清朝，滿人才佔領這塊地方，取名新疆，謂之新的疆土。
