虽然西方人对治疗黑死病长期束手无策，但他们早就一致认定，它的起源地是中国。事实上，鼠疫在那里的历史非常悠久，汉、隋、唐、明等大帝国的灭亡，都和它有相当的关系。例如东汉末年，以张角为教主的太平教(即黄巾军)，和以张陵、张衡、张鲁祖孙三代为教主的五斗米教，都是靠鼠疫在人民中造成的恐慌心理起家的。据魏文帝曹丕所撰《典略》记载：“熹平中，妖贼大起，三辅有骆曜；光和中，东方有张角，汉中有张衡。骆曜教民缅匿法，角为太平道，衡为五斗米道。太平道者，师持九节杖为符祝，教病人叩头思过，因以符水饮之，得病或日浅而愈者，则云此人信道，其或不愈，则为不信道。衡法略与角同，加施静室，使病者处其中思过。又使人为奸令祭酒，祭酒主以老子五千文，使都习，号为奸令。为鬼吏，主为病者请祷。请祷之法，书病人姓名，说服罪之意。作三通，其一上之天，着山上，其一埋之地，其一沉之水，谓之三官手书。使病者家出米五斗以为常，故号曰五斗米师。实无益于治病，但为淫妄，然小人昏愚，竞共事之。” 无疑即指此事。中医拿黑死病应该有些办法，如华佗、张仲景等名医，大约都是治愈过它的，据说当时医书上所谓的“伤寒”，其实往往就指的是黑死病，它也常与天花和登革热等恶性传染病混为一谈。
5至8世纪时，欧洲曾经不断发生严重的流行病，搞垮了强盛一时的东罗马帝国军队，使波斯人和阿拉伯人不费吹灰之力，就抢到了从叙利亚到埃及的大片土地。不过，那些并不是鼠疫，而大概是天花和疟疾之类。时光如水，转眼到了十三世纪，成吉思汗和他彪悍的子孙们，在短短几十年内，就用金戈铁马建立起了人类历史上前不见古人，后不见来者的庞大帝国。从波罗的海到日本海，从北冰洋到印度洋，真正四海一家，公民们在版图范围内，毋需签证或暂住证，完全来去自由。正因为如此，鼓励贸易通商的蒙古人，在有意识地迎来了马可波罗商队之后，无意识地送回了一种莫名其妙的礼物。1346年，印度北部爆发大瘟疫，死者不计其数。次年，即公元1347年，或元顺帝至正七年的春天，克里木半岛上的卡发城(Caffa)，当时热那亚共和国在黑海上的一个商业殖民地，突然间陷入了地狱般的恐慌之中。平时活蹦乱跳的健康人一个个倒下，死者的数目很快超过了活人，尸体堆积如山，恶臭直冲云霄，无法掩埋，政府只好用木杆把尸体就近推入大海，港口为之废弃。这被普遍认为是欧洲黑死病开始的标志，当时恐怕还不会有人想到，它将会变成一个为期长达五年，席卷整个欧洲的超级恶梦。
1347年，本来就是欧洲的多事之秋。在南欧，西班牙的阿拉贡和卡斯提利两个天主教王国正以空前饱满的宗教热情，忙着把摩洛哥苏丹赶回非洲老家去；在西欧，英法百年战争方兴未艾；在中欧，卢森堡家族的卡尔四世靠连哄带骗搞来的神圣罗马皇帝宝座还没有坐扎实，匈牙利人更是正沿着他们先人的足迹，以雷霆万钧之势涌向多瑙河；在东欧平原上，年富力强的金帐汗国虎视眈眈；在东南欧，塞尔维亚和保加利亚为了巴尔干的霸权大打出手；在小亚细亚，意气风发的奥斯曼土耳其人开始横冲直撞，老态隆钟的拜占庭帝国在它面前举步维艰。真正繁荣安定的地区，只有意大利半岛上以米兰、佛罗伦萨、热那亚和威尼斯为代表的各个小共和国，以及今荷兰、比利时所在的弗兰德城邦。而此时，整个欧洲权力和影响最大的人，却偏偏是罗马的克莱门斯六世教皇，一位平庸得不能再平庸的神职人员，他和他的属下对金钱和自身安全的兴趣，远远大于拯救平民生命财产的责任感，不过此时这一特点暴露得还不是非常彻底。可以说，没有那个词比“一团散沙”更适合于描述此时的欧洲国家了。这是黑暗的中世纪最为黑暗的时刻，但是，既然深夜已经降临，清晨还会远吗？只是百足之虫，死而不僵，要消灭一个寿命已久的旧事物，往往得付出比人们想像大得多的代价。
卡发城遭劫两个月后，鼠疫杆菌沿着意大利商人的黑海航道，抵达了拜占庭帝国的首都：康斯坦丁堡(Constantinople) 。大胆的拜占庭皇帝Johannes Cantacuzenos亲自下到平民的生产生活第一线，细致地询问了疫情，他与此有关的亲笔记录一直保存到今天。所幸他自己没有被传染，要知道如果一旦患病，即便当时最好的医生也全然无用。10月，热那亚和威尼斯这两座地中海上的商业明珠成了鼠疫的下一批牺牲品，死者人数激增，热那亚政府在恐慌中下令调动全部舰队封港，外来船只有敢入港的，一律以炮火击沉。一艘这样的商船被迫沿着海岸线孤独地寻找能够容纳自己的港口，最终浪漫与宽容气息浓厚的马赛港接受了它，也同时把黑死病这头恶狼引入了法兰西的家门口。与此同时，整个意大利都开始采取紧急隔离措施，阻止热那亚和威尼斯两国公民入境。次年夏天，一位热那亚人到皮亚琴察去看亲戚，当时天下着大雨，城里的人不放他进去，他只好淋着雨在外面边哭边恳求。到了天黑时分，他的亲戚终于忍不住了，偷偷打开了城门，带他回家过夜。次日早上，那位亲戚上街去……几天之后，皮亚琴察城里就没有活人了。几周之内，米兰、都灵、维罗纳、佛罗伦萨……鼠疫所到之处，食品匮乏，物价飞涨，道德败坏，家庭破裂，教会崩溃，政府瓦解，完全就是一副世界末日即将到来的景象。
在1348年，鼠疫除肆虐于意大利之外，又兵分三路：西路，由一位从巴勒斯坦返回圣地亚哥的朝圣者带入伊比利亚半岛，在西班牙西南部为祸尤烈，仅在旅游城市马洛卡，就死了30000多人；西北路，经“黑王子”的首府波尔多北上，进入法兰西北部平原区，弗兰德城邦人口为之下降了五分之一，就连此时刚刚为英格兰占领的加莱也包括在内；东北路，经奥地利传入神圣罗马帝国境内，埃尔福特死了12000人，明斯特死了11000人，美因兹死了6000人，都相当于它们当时总市民数的三分之一以上。人们注意到，一个奇怪的现像是，疾病的传播速度越来越快，原因大概是从东欧到西欧，人口密度逐步上升的缘故。到这年年底时，黑死病的疫区几乎已经遍及整个欧洲大陆，除了被海峡阻挡的不列颠群岛和斯堪地纳维亚半岛以外，没有一个国家能够幸免于难。而且，就连这两块风水宝地的沦陷显然也只是时间问题了。1349年春天，沉睡许久的黑死病突然从加莱进入海峡群岛，惊恐万状的英格兰国王爱德华三世失去了他平时在战场上的冷静，听从御医的建议，下令禁止全国人民捕鱼。但这被证明毫无效果：黑死病以空前的速度长驱直入大不列颠，截止到五月份为止，伦敦原有的五万居民只剩下了三万，直到16世纪才恢复原先的数目；英格兰当时的第二大城市诺维奇的常住人口从12000人锐减到了7000人，从此再也没有能重现往日的辉煌；牛津大学的三万教职员和学生死的死，逃的逃，一年之后只剩下了6000人。当1351年疫情得到控制之时，英伦三岛和爱尔兰已经损失了它们总人口的40%左右，远远高于它们在英法百年战争中的总损失。1349年5月，一艘英国商船又远渡重洋，把鼠疫带到了斯堪地纳维亚，而当时控制着波罗的海沿岸的汉萨商业同盟又以极高的效率将它散布到了至此为止还相对安全的德意志和波兰北部。甚至格林兰岛都因此遭了殃：长期在冰天雪地中苦苦挣扎的当地居民得不到欧洲大陆送去的例行补给，没有一个活过1350年。
1349年底，黑死病在欧洲达到了它自己传播的高峰期，但至此为止，它的魔爪还未能捕获一位最高级别的教士和贵族，这是因为这些人采取了当时针对瘟疫最为有效的战术：三十六计，走为上计。当大批买不起交通工具的贫民被迫留在疫区等死之时，他们则乘坐着华丽的马车，来往于各个著名而洁净的温泉疗养地之间。只有一位君主毫不动摇地决定坚守自己的阵地，继续攻击不共戴天的异教徒，他就是卡斯提利国王阿方索十一世。如此高尚的行为自然有相应的代价：1350年耶稣受难日那天，这位欧洲最勇敢的领袖和他的数千名近卫军士兵一道在军营中倒下了，他是死于黑死病的唯一一位欧洲国王。几个月后，他的邻居，阿拉贡王后利奥诺娜及其女儿玛丽亚也因同样的原因含恨撒手人寰。被阿方索十一世在塞维利亚战场上活捉的数千名穆斯林战俘倒是因祸得福：他们一觉醒来，发现看守们已经死了个精光，而他们自己却居然安然无恙。于是在尽可能简短地赞美了一番安拉的伟大之后，战俘们开始了幸福的胜利大逃亡。这当然和他们的的宗教信仰关系不大，也许是因为阿拉伯人不像当时的欧洲人，常常几个月都不洗澡，生活相对比较清洁，所以身上的跳蚤也相应少的缘故。其实，阿拉伯世界也受到了鼠疫的沉重打击，黑死病刚开始爆发的时候，许多不久前还陶醉在击退十字军东鞯睦
