根据2013年WHO统计数据，预计到2030全球将有2300万人死于心血管疾病。血脂异常与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，是心脑血管疾病的重要危险因素。胆固醇可分为高密度胆固醇（HDL-C）和低密度胆固醇（LDL-C）两种，前者对心血管有保护作用，被称为“好胆固醇”；后者偏高会增加冠心病等心血管疾病的发生，被称为“坏胆固醇”。降低胆固醇可防止血管斑块积聚，从而防止心血管疾病发生。目前用来治疗胆固醇的药物主要分为他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、CETP抑制剂类药物和PCSK9抑制剂。
PCSK9抑制剂为抗体类药物，标靶为一种被称为PCSK9的蛋白。现在的PCSK9一般是单克隆抗体蛋白。PCSK9这类靶点传统上不适合开发小分子的抑制剂，它没有像酪氨酸激酶那样的天然口袋，结合界面相对来说比较开放、平坦，小分子接触面积有限，产生的疏水作用力也不会太强，即使结合上去了，被天然的大分子配体一碰可能就掉了。但是，也有大公司是做小分子PCSK9抑制剂的，Genentech的研究人员筛选到了一段13个氨基酸长度的多肽Prp2-8，这是迄今为止已公开的、最小的、机制明确的小分子PCSK9抑制剂。遗憾的是Kd值只达到了0.7 μM，没有成为临床候选物继续开发的潜力。Genentech现在确实可以根据Prp2-8的结构设计小分子，但这个难度很大。
PCSK9蛋白会增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的生成率，而LDL可以阻塞血管，是心脏病的罪魁祸首。2015年3月发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果显示，PCSK9 抑制剂试验药物能使 LDL 胆固醇水平降低逾60%。2015年10月22日出版的权威杂志《新英格兰医学期刊》发表了两篇评论文章，讨论了新型降血脂药物PCSK9抑制剂的临床效果和费用。一般认为，LDL可以阻塞血管，是心脏病的罪魁祸首。但作者们认为，虽然美国食品药物管理局批准了这类新药的申请，但是，大规模人群试验表明，降低血液低密度脂蛋白(LDL)不一定就代表了心血管病的危险降低了。而现在还没有数据直接证明PCSK9抑制剂降低了心血管病的危险。
早些时候，2家美国领先的医疗机构，建议医生放弃对降低坏胆固醇水平具体目标的侧重。相反，它们建议，应根据每个患者心脏病发作和中风风险，而非LDL数量，来决定是否需要进行更深入的治疗。同时建议，对于心脏病发作和中风高风险患者群体，仅使用他汀类（statin）药物。他汀类药物是使用最为广泛的降胆固醇药物，这类药物通过阻断LDL在肝脏的产生发挥作用。常用的他汀类药物包括洛伐他汀( Lovastatin)，辛伐他汀( Simvastatin)，普伐他汀( Pravastatin)，阿托伐他汀(Atovastatin)，氟伐他汀( Fluvastatin )，长效氟伐他汀缓释片，西立伐他汀( Cerivastatin，由于其严重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销)、罗苏伐他汀( Rosuvastatin)，匹伐他汀( Pitavastatin)，商品名中比较有名的是立普妥、舒降之、普拉固。
虽然医学界普遍认为，PCSK9抑制剂尽管不能短时间撼动他汀的基石地位，但是作为一个补充也非常不错。“后他汀时代”已经来临，由他汀、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂所组成的三足鼎立局面正在浮现。分析师预测，PCSK9抑制剂可能会产生逾20亿美元的年销售峰值。同时，CVS Health警告，这类药物可能会使美国的医疗开支每年增加1500亿美元。
原始出处：
Brendan M. Everett, M.D., M.P.H., Robert J. Smith, M.D., and William R. Hiatt, M.D. Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors — The Clinical Benefit of Lipid Drugs. N Engl J Med 2015; 373:1588-1591 October 22, 2015. DOI: 10.1056/NEJMp1508120
Kevin A. Schulman, M.D., Suresh Balu, M.B.A., and Shelby D. Reed, Ph.D. Specialty Pharmaceuticals for Hyperlipidemia — Impact on Insurance Premiums. Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors — The Clinical Benefit of Lipid Drugs. N Engl J Med 2015; 373:1591-1593 October 22, 2015. DOI: 10.1056/NEJMp1509863
来源:看中国
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