抗日戰爭爆發後，盧作孚先生全力投身於反侵略戰爭的工作，提出「民生公司應該首先動員起來參加戰爭」。他改變了一向不肯做官的態度，臨危受命，被國民政府任命為軍事委員會第二部副部長兼農產、工礦、貿易調整委員會運輸聯合辦事處主任。1938年初，他又出任國民政府交通部次長，在武漢，兩個月內完成了所有兵工廠和鋼鐵廠的撤退運輸。
1938年秋，武漢已淪陷，3萬多人員和10萬噸重要物資還滯留在宜昌。這是中國兵器工業、航空工業、鋼鐵工業以及其他戰略配套工業的最後一部分物資精華。一旦被日軍掠奪，後果不堪設想。
然而，此時通往後方重鎮的交通要津川江又快到枯水期，盧作孚臨危不亂，開創宜昌撤退著名的「三段航行」，他不停地打電話指揮搶運，冒著日軍的炮火和飛機轟炸，將待運人員和重要物資在40天內全部運走。「這是中國實業史上的敦刻爾克，在中外戰爭史上，這樣的撤退只此一例。」
最早將「宜昌大撤退」比作「敦刻爾克大撤退」的是中國平民教育家晏陽初。然而，敦刻爾克大撤退是依靠一個國家的力量，由一個軍事部門指揮完成的。宜昌大撤退則完全依靠的是盧作孚和他的民生公司！
受到不公待遇
1953年3月15日，毛澤東說，我國實業界有四個人是不能忘記的，他們是「搞重工業的張之洞，搞化學工業的範旭東，搞交通運輸的盧作孚和搞紡織工業的張謇」。
遺憾的是，在毛澤東說這話的一年前，即1952年2月8日，盧作孚已經自殺了。
解放後，相繼而來的「鎮壓反革命」、「三反」、「五反」等運動，使得民生公司的部分董事、高中層管理人員受到衝擊，再加上公司陷入財務困境，局面非常不穩定。盧作孚為此憂慮重重，深感難以撐持。
1952年2月5日，民生公司的川江主力船「民鐸」輪在豬牙子航道發生事故觸礁沉沒。徹夜未眠的盧作孚2月6日凌晨親赴豐都察看，處理善後。本來已處於極大的心力交瘁之中，但會上、會下關於「民鐸」輪海損事故的「階級敵人破壞」論，讓盧作孚的沈重心情更添陰霾。
2月8日上午，民生公司召開「五反」動員大會，會場上有一幅白色的標語，上書「歡迎盧總經理老實交待！」會議主題是揭發資方腐蝕國家幹部。
在會上，公股代表張祥麟首先做檢查，內容是與盧作孚一道赴北京出差時，曾和盧作孚一起去吃飯、洗澡、看戲等。張祥麟檢查後，盧作孚的通信員關懷便跳上臺去，揭發張祥麟在北京時，接受盧作孚請吃飯、請看戲是受了「糖衣炮彈」的襲擊，是受了「資本家」的拉攏腐蝕。
關懷錶面上是揭發張祥麟，實際上矛頭直指盧作孚。光明磊落、潔身自好的盧作孚，一向對舊社會奸商拉攏賄賂官員、貪污舞弊的行為深惡痛絕。此刻，他很難理解用私人工資收入招待同事這樣的正常交往怎麼就成了腐蝕幹部？他身邊的工作人員怎麼會如此對待他？
對一個視人格尊嚴為生命的人而言，這樣無端的侮蔑和侵犯是無論如何也難以接受的。當天晚上，盧作孚自殺，時年59歲。
