根據2013年WHO統計數據，預計到2030全球將有2300萬人死於心血管疾病。血脂異常與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關，是心腦血管疾病的重要危險因素。膽固醇可分為高密度膽固醇（HDL-C）和低密度膽固醇（LDL-C）兩種，前者對心血管有保護作用，被稱為「好膽固醇」；後者偏高會增加冠心病等心血管疾病的發生，被稱為「壞膽固醇」。降低膽固醇可防止血管斑塊積聚，從而防止心血管疾病發生。目前用來治療膽固醇的藥物主要分為他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑類藥物和PCSK9抑制劑。
PCSK9抑制劑為抗體類藥物，標靶為一種被稱為PCSK9的蛋白。現在的PCSK9一般是單克隆抗體蛋白。PCSK9這類靶點傳統上不適合開發小分子的抑制劑，它沒有像酪氨酸激酶那樣的天然口袋，結合界面相對來說比較開放、平坦，小分子接觸面積有限，產生的疏水作用力也不會太強，即使結合上去了，被天然的大分子配體一碰可能就掉了。但是，也有大公司是做小分子PCSK9抑制劑的，Genentech的研究人員篩選到了一段13個氨基酸長度的多肽Prp2-8，這是迄今為止已公開的、最小的、機制明確的小分子PCSK9抑制劑。遺憾的是Kd值只達到了0.7 μM，沒有成為臨床候選物繼續開發的潛力。Genentech現在確實可以根據Prp2-8的結構設計小分子，但這個難度很大。
PCSK9蛋白會增加低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的生成率，而LDL可以阻塞血管，是心臟病的罪魁禍首。2015年3月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究結果顯示，PCSK9 抑制劑試驗藥物能使 LDL 膽固醇水平降低逾60%。2015年10月22日出版的權威雜誌《新英格蘭醫學期刊》發表了兩篇評論文章，討論了新型降血脂藥物PCSK9抑制劑的臨床效果和費用。一般認為，LDL可以阻塞血管，是心臟病的罪魁禍首。但作者們認為，雖然美國食品藥物管理局批准了這類新藥的申請，但是，大規模人群試驗表明，降低血液低密度脂蛋白(LDL)不一定就代表了心血管病的危險降低了。而現在還沒有數據直接證明PCSK9抑制劑降低了心血管病的危險。
早些時候，2家美國領先的醫療機構，建議醫生放棄對降低壞膽固醇水平具體目標的側重。相反，它們建議，應根據每個患者心臟病發作和中風風險，而非LDL數量，來決定是否需要進行更深入的治療。同時建議，對於心臟病發作和中風高風險患者群體，僅使用他汀類（statin）藥物。他汀類藥物是使用最為廣泛的降膽固醇藥物，這類藥物通過阻斷LDL在肝臟的產生發揮作用。常用的他汀類藥物包括洛伐他汀( Lovastatin)，辛伐他汀( Simvastatin)，普伐他汀( Pravastatin)，阿托伐他汀(Atovastatin)，氟伐他汀( Fluvastatin )，長效氟伐他汀緩釋片，西立伐他汀( Cerivastatin，由於其嚴重的橫紋肌溶解副作用已從市場撤銷)、囉囌伐他汀( Rosuvastatin)，匹伐他汀( Pitavastatin)，商品名中比較有名的是立普妥、舒降之、普拉固。
雖然醫學界普遍認為，PCSK9抑制劑儘管不能短時間撼動他汀的基石地位，但是作為一個補充也非常不錯。「後他汀時代」已經來臨，由他汀、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑所組成的三足鼎立局面正在浮現。分析師預測，PCSK9抑制劑可能會產生逾20億美元的年銷售峰值。同時，CVS Health警告，這類藥物可能會使美國的醫療開支每年增加1500億美元。
原始出處：
Brendan M. Everett, M.D., M.P.H., Robert J. Smith, M.D., and William R. Hiatt, M.D. Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors — The Clinical Benefit of Lipid Drugs. N Engl J Med 2015; 373:1588-1591 October 22, 2015. DOI: 10.1056/NEJMp1508120
Kevin A. Schulman, M.D., Suresh Balu, M.B.A., and Shelby D. Reed, Ph.D. Specialty Pharmaceuticals for Hyperlipidemia — Impact on Insurance Premiums. Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors — The Clinical Benefit of Lipid Drugs. N Engl J Med 2015; 373:1591-1593 October 22, 2015. DOI: 10.1056/NEJMp1509863
来源:看中國
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